Author 作者 陳斯婷/陽明交通大學臨床醫學研究所副教授,致力於人體執行免疫力、發炎性疾病的機轉探討。折服於人體免疫系統的精妙運作,嘗試從各種角度探索免疫反應。 Take Home Message • 自體免疫疾病有如人體內部的免疫細胞發生叛變,這些細胞在不該活化的時機、針對不適當的對象執行功能,對身體帶來傷害。 • 全身性紅斑性狼瘡可透過體內抗體含量及其他指標進行診斷與評估,但仍因疾病具不穩定性,無法預測疾病病程。 • 筆者團隊近期發現由樹突細胞表達的NLRP12蛋白與自體抗體含量及疾病活性指標呈現負相關,可望輔助醫師提早評估藥物療效、預警疾病病程。 戴口罩、檢疫、隔離、將食物煮熟等,這些文明的行為對於幫助我們免於病原菌感染扮演著關鍵的角色,例如食物煮熟可以變得衛生又美味,口罩帶來的防護力對於減少特定傳染病則有一定的功效,這幾年嚴重特殊傳染性肺炎(COVID-19)疫情帶來的衝擊更讓我們的衛生觀念大幅升級。不過讀者們是否想過,當疫情緩解口罩禁令解除後,卸下口罩的我們即便不住在無菌室,為什麼也不會一直生病?難道我們是「天選之人」?是的,每一位體內具有健全免疫系統的我們都是「天選之人」。 人體內盡責的免疫系統其實比你想像的還要忙碌,如果把免疫細胞擬人化,變成替我們身體工作的員工,你將會驚訝地發現:輪班制的「他們」千萬不能罷工,否則我們馬上就會生病。不過,這套精妙的免疫系統除了義無反顧的保護我們之外,身體理應提供「他們」一套制度完善的勞工保障制度,避免這些免疫細胞過度工作。然而,人體這家公司在文化與制度(因基因調控造成的個體差異),以及工作性質與交辦事務(環境因子)的差異,都深刻影響這些員工(免疫細胞)的行為。因此長時間下來,就有部分的公司在營運上出現問題⸺發生自體免疫疾病。 人體公司發生叛變問題 從字面上解讀,自體免疫疾病是自身的免疫系統出現問題,使得免疫細胞在不該活化的時機、針對不適當的對象(無法辨識自身與外來的物質)執行免疫細胞的功能,結果對身體帶來傷害。 儘管科學家花了一百多年研究自體免疫疾病,但往往在病人被診斷為自體免疫疾病時,醫生也無法精確地回答出他發病的原因。到底是什麼具體的原因造成這些疾病?通過公共衛生研究,目前能確定的是基因與環境因子造成個體免疫細胞功能的改變,長時間下來逐漸改變了病人的體質,最終導致不正常的免疫活化,原本為我們賣命且忠心耿耿的免疫系統竟然變成了叛徒。 自體免疫疾病是一種疾病的種類,並不單指特定的疾病。舉凡免疫細胞因為不正常活化使身體失去了恆定性,且產生發炎反應及器官受損的現象,經過醫師判定後便會診斷為特定的自體免疫疾病。讓我們以系統性紅斑狼瘡或稱全身性紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)為例,深入了解自體免疫疾病的發生。 在全身性紅斑性狼瘡的英文中,「systemic」的意思是全身或系統,「lupus」的意思是狼,「erythematosus」的意思是紅斑。這個病名來自1851年法國的皮膚科醫師卡澤納夫(Pierre Cazenave),他認為病人臉部的紅斑是被狼咬到造成。儘管後來已經證實這個疾病與狼吻沒有關聯,不過免疫系統攻擊全身器官組織,包含皮膚、關節、血液、腎臟及神經系統的器官受損與發炎卻是事實。紅斑性狼瘡好發於育齡期女性,男女比約為1:9。根據統計,在臺灣的盛行率約2000人中有一位患有紅斑性狼瘡,且此比率逐年上升。紅斑性狼瘡病人子女的得病機率約5%,同卵雙胞胎患病機率約30%,顯示此疾病與基因遺傳有關係。除了理學檢查外,實驗室檢查包含全血液計數、尿液常規、血清肌酐酸測腎功能、血清白蛋白、腎臟超音波、抗核抗體、補體、抗雙股去氧核糖核酸抗體(anti-dsDNA)、抗磷脂抗體(antiphospholipidantibody, aPL)等數據,都是醫師在疾病診斷及評估疾病活性時相當重要的指標。 本文刊登於科學月刊(連結) 今(2023)年的諾貝爾生醫獎,由卡塔林.卡里科(Katalin Karikó)和德魯.魏斯曼(Drew Weissman)獲得殊榮,以表彰他們在mRNA疫苗技術的貢獻。台灣科技媒體中心總結,這次得獎者在15年前不顧艱難所發明的技術,在新冠大流行期間成為mRNA疫苗快速發展的基礎,及時製造出足夠的疫苗來對抗新冠肺炎,未來更可發展出能預防其他疾病的疫苗,實至名歸。
中央研究院生醫轉譯研究中心吳漢忠特聘研究員兼主任說明,mRNA疫苗起初遇到的一大困難就是會引發人體嚴重的免疫反應,而這次得獎者獲獎是因為發現可以讓mRNA疫苗克服嚴重的免疫反應的技術。吳漢忠指出在生物細胞DNA轉錄出mRNA,再產生蛋白質的機轉中,組成mRNA的分子之一是鹼基,兩位得獎者發現鹼基的其中一種化合物脲核苷(Uridine)被另一種類似的化合物假脲核苷(Pseudouridine)取代後,可以顯著的在修飾後的mRNA注入體內時,降低人體嚴重的免疫反應,是非常重要的突破。 吳漢忠表示,從COVID-19大流行以來,已經有130億劑COVID-19的mRNA疫苗被使用,所有施打的COVID-19疫苗中,超過七成以上屬於mRNA疫苗,在COVID-19疫情期間造福大眾,提供快速且有效的拯救生命策略。吳漢忠補充這個技術的應用不是只有COVID-19疫苗,還可能有助於未來癌症疫苗、細胞治療、基因治療,和個人化醫療的應用,以及用mRNA產生蛋白質來治療疾病。 至於mRNA疫苗的技術跟過往疫苗技術究竟差別為何?中央研究院生醫轉譯研究中心轉譯醫學專題中心陶秘華研究員兼執行長表示,傳統疫苗技術包括減毒疫苗、去活化疫苗和蛋白疫苗,mRNA疫苗技術也在學界發展了超過40年,不是新的技術。陶秘華說,BNT與莫德納是兩家發展mRNA技術的代表性公司,在COVID-19爆發前,已經完成了mRNA疫苗的臨床前動物實驗,並進行了早期人體臨床試驗,主要方向是流感疫苗與癌症疫苗。陶秘華強調,這次得獎者是在既有的臨床試驗的基礎上,完善並加速了COVID-19的mRNA疫苗的開發,才能在一年之內取得美國EUA的緊急授權。 陶秘華解釋,mRNA疫苗如果不另外修飾,會引發很嚴重的發炎反應,這是因為人體的免疫系統,會將注射進去的mRNA當作外來入侵的病毒,發炎反應是人體對付外來病毒的保護機制,但也抑制了mRNA疫苗的功能。陶秘華說,這次由RNA專家和免疫學專家共同得到諾貝爾生理醫學獎的發明,是發現透過核甘酸修飾的作用,可以欺騙人體免疫系統,使其偵測不到外來的mRNA,讓mRNA疫苗在人體發揮生產蛋白和引發免疫反應的功能。陶秘華另外補充,mRNA疫苗重要的優點是可以快速、便宜、方便的製造。 陶秘華說他今年有參加唐獎獲獎人的演講,此次諾貝爾生醫獎其中一位得主卡里科特別提到1999年與一位來自台灣的研究員一起發表研究,發現mRNA送入細胞可以有效地產生蛋白,在mRNA技術開發過程是項重大發現,所以卡里科特別感謝這位台灣研究員的貢獻。 陽明交通大學臨床醫學研究所副教授陳斯婷認為,mRNA疫苗注入人體之後能在細胞產生高量的蛋白質,且生產快速,除了可作為預防感染症的疫苗之外,未來在癌症疫苗的發展將無可限量。陳斯婷說,大家對mRNA疫苗引發的抗體反應較為熟悉,但mRNA疫苗不只是引發抗體反應,還能刺激免疫反應產生毒殺型T細胞,使得mRNA疫苗可用於癌症疫苗的設計,來治療癌症。目前科學家尚未完全了解mRNA疫苗進入細胞後,刺激免疫反應產生毒殺型T細胞的機制。陳斯婷認為此機制可能與傳統蛋白質疫苗引起免疫細胞呈現抗原的途徑不同,因此未來開發mRNA疫苗在治療癌症上的應用時,科學家應該投入更多的研究以了解mRNA疫苗對其他疾病的應用和機轉,以及了解mRNA疫苗進入身體後引發的免疫反應,未來才能更有效率地去發展有效果的癌症疫苗。 陽明交通大學生物科技系助理教授林柏亨說,得獎者的故事很激勵人心,mRNA疫苗研究很困難,大家當時都認為這為這個研究是死胡同,然而卡里科當時面臨職等降級、罹患癌症等困境,仍然繼續走這條研究的路。後來她遇到剛來到賓州大學的魏斯曼,願意從自己的研究經費撥出部分資助卡里科,並和她一起研究如何避免產生發炎反應,2005年發現可以降低mRNA引起發炎反應的技術,也就是利用相似的分子替代mRNA中的脲核苷。後來的BNT和莫德納,都是用到了卡里科與魏斯曼的發現。若不是COVID-19,我們可能也不會知道這兩個公司,很多時候科學研究跟科學經費的投入不會在短期內看到效果。林柏亨比喻,先知是孤獨的,所有的研究都要感謝科學家默默地堅持研究下去。 報導來源:台灣科技媒體中心(連結) 陳斯婷/陽明交大臨床醫學研究所
全身性紅斑性狼瘡是國人好發的自體免疫疾病,地區、年齡及性別等因素在疾病的盛行率有著顯著影響。我國盛行率約十萬分之五十,相近於全球紅斑性狼瘡盛行率。估計全球約有三百萬人次女性及36萬人次男性的紅斑性狼瘡患者。全球患者數每年以12%複合成長率持續增加中,因此,紅斑性狼瘡的全球藥物市場持續穩定成長,預估2031年全球藥物市場預值可達44億美金。紅斑性狼瘡目前治療的挑戰是患者出現嚴重的器官侵犯,因此如何以藥物緩解症狀並且減少病患的不良反應及增加疾病穩定度是藥品發展重點。早期小分子藥物雖有突破性進展,然而嚴重的副作用造成病患藥物服從性低,近十年僅有兩個生物製劑取得美國食藥署核准使用。隨著知識進展,狼瘡新穎的致病機轉也為藥物研發帶來新的機會。 【內容大綱】
完整文章發表於工研院IEK產業情報網(連結) 今(15)日,台灣生技醫藥發展基金會(TBF)公布2023講座得主,由中央研究院研究員洪上程,與副研究員李永凌獲得,每位皆可拿到高達2500萬元新台幣的研究資助。同時,TBF也頒發「吳火獅醫學獎」,分別由陽明交大副教授陳斯婷、臺大副教授黃冠穎、北醫教授張偉嶠三位學者獲獎。
今年度兩位新TBF講座得主的獎金,由富邦金控與台新金控全額贊助。得主之一的中央研究院基因體中心特聘研究員洪上程,致力於醣醫藥科學的研究,首創醣「一鍋化」相關技術已成功技轉,並以獨特的有機化學合成技術及分子生物學檢測為基礎,提供醣與蛋白複合體結構和活性關係的重要資訊,為開發小分子藥物對抗人類疾病開闢新的途徑。 另一位得主中央研究院生物醫學科學研究所副硏究員李永凌,專研開發AhR脂質體拮抗劑進行腫瘤免疫治療,並建立人類樹突細胞小鼠平台,應用於人類腫瘤或病毒感染模型測試,提早驗證人類抗體相關藥物的功效,增加臨床試驗成功的機會。 另一項由鑽石生技投資與台新金控共同捐助成立的「吳火獅醫學獎」,主要為鼓勵在生醫領域鑽研並具有成就的年輕學者,贊助每人210萬元獎金。 今年的3位得主分別是陽明交大臨床醫學研究所副教授陳斯婷,他探討免疫系統的調節機制,並闡明先天免疫檢查點NLRP12在紅斑性狼瘡腎炎疾病進程的角色及相關臨床應用。 臺大醫學院免疫學研究所副教授黃冠穎,所發現的人源抗腸病毒71型單株抗體以及抗新型冠狀病毒之新穎單株抗體及應用,皆獲台灣專利以及技轉授權;臺北醫學大學藥學院副院長張偉嶠,致力於基因體研究應用於藥物開發與個人化醫療,為台灣目前以T細胞定序技術為基礎發表最多論文的學者。 TBF為鑽石生技投資於2013年捐助成立,鑽石生技董事長路孔明表示,過去10年頒發TBF生技醫藥講座共13位,提供每位講座為期10年共計2500萬元的研究經費,期望經由講座教授的傳承來培育醫療、生技產業人才,已培育近500位高端生技醫藥人才,挹注生技醫藥領域豐沛動能。 TBF董事長楊泮池表示,為期10年的講座研究資助計畫,初衷即是透過實質且穩定的助力,讓無法立竿見影的生技醫學研究,能夠長期紮實的持續推動,避免有潛力的人才或計畫因資金斷炊而流失。 楊泮池也表示,期許藉由拋磚引玉,推動更多產業及企業對生技醫療人才培育的重視,透過無條件的捐贈,讓年輕學者可以有機會發光發熱,共同提升台灣生技醫藥的國際爭力。 報導來源:環球生技(連結) 文/陳斯婷 陽明交通大學臨床醫學研究所副教授 紅斑性狼瘡是全身性發炎的自體免疫疾病,目前仍然是症狀最多樣且複雜的風濕病。從輕微的皮膚表徵到嚴重的器官衰竭,臨床上缺乏評估免疫活性的生物指標,因此醫師在治療病患及設計臨床試驗時面臨很大的挑戰。我們團隊近期的研究指出,免疫細胞表現一種特殊的基因名為NLRP12,能夠調節身體的發炎反應,並且反映紅斑性狼瘡病人的免疫細胞活化程度。研究結果顯示NLRP12基因有潛力可作為了解紅斑性狼瘡疾病嚴重度的指標,以及新的藥物研發方向。 紅斑性狼瘡的盛行率每2,000人約有1人,疾病產生的原因至今尚不清楚。科學界與醫學界一致認為是基因變異加上環境因子刺激,使身體產生過度的發炎反應造成免疫系統失調,因此免疫系統轉為攻擊自己正常的器官與組織,造成嚴重的器官受損。 我們發現紅斑性狼瘡病人的免疫細胞,NLRP12基因的表現量比一般人低,這些細胞具有較高的免疫活性,病人的疾病活性也較高。進一步分析疾病控制穩定的紅斑性狼瘡病人,意外的發現病人血液中的免疫細胞,NLRP12基因的表現量低且免疫細胞仍處在活化狀態,容易受刺激產生發炎反應。因此臨床診斷上可能低估了這群看似疾病控制穩定的病患,暗示現有的臨床指標無法反映病人的免疫狀況。 NLRP12基因表現低下會造成紅斑性狼瘡患者免疫細胞過度活化及嚴重的發炎反應,發炎反應則會回饋免疫細胞再度造成NLRP12基因表現低下,這種惡性循環使紅斑性狼瘡病人失去調節發炎反應的能力,「免疫韌性」不佳,身體長期處於發炎狀態是典型的慢性發炎疾病,容易發生疾病突然加劇的情況。我們團隊也指出,藥物治療後反應良好的病人,他們的NLRP12表現量逐漸回升,因此這個能夠調節身體發炎反應的NLRP12基因有潛力做為多功能的生物指標,輔助評估紅斑性狼瘡的疾病活性以及病人對於藥物治療的效果。 「免疫韌性」指的是身體承受發炎壓力後,回到恆定狀態的能力。「免疫韌性」不佳是造成發炎性疾病的機轉之一,我們提出NLRP12是調節「免疫韌性」的關鍵基因,因此開發能專門調節NLRP12基因表現的小分子藥物是對抗發炎性疾病的全新篇章。儘管目前已有多種治療紅斑狼瘡疾病的藥物,例如免疫調節劑、針對特定免疫細胞或免疫反應相關激素的標靶藥物,然而免疫調節劑缺少細胞專一性,標靶藥物藥價高昂,且必須在特定的條件下使用。加上至今仍然缺少代表性的免疫反應指標以評估藥物對病人的療效,我們還需要治療紅斑狼瘡疾病在醫學的新方向。 我們的研究開拓了紅斑性狼瘡眾多病因的其中一個機轉,找到了調節先天免疫反應的基因和紅斑性狼瘡嚴重度的因果關係;團隊正在進行中的研究也指出NLRP12基因還具有造成紅斑性狼瘡其他病因的角色。因此未來有潛力以後續研究補足治療紅斑性狼瘡在學理、臨床診斷及評估藥物療效的需求。同時,NLRP12 是紅斑性狼瘡的新穎治療標的,值得投注藥物篩選平台及轉譯醫學研究的資源,可望研發出有療效且低副作用的標靶藥物,造福更多自體免疫疾病患者。 本文報導於:工商時報(連結),台灣科技媒體中心(連結) 免疫疾病是相當複雜的,一則刊登在今年二月《臨床研究雜誌》(Journal of Clinical Investigation)封面故事,榮陽交團隊證實免疫檢查點也能應用於紅斑性狼瘡的生物標誌,讓免疫檢查點可作為自體免疫疾病的預測標的。 免疫療法是透過關閉「後天性免疫細胞」的剎車—免疫檢查點,藉此活化免疫細胞對癌細胞的偵測與攻擊能力。過去認為只有後天性免疫細胞才有免疫檢查點,但陽明交大臨床醫學研究所副教授陳斯婷2019年發現,單核球、巨噬細胞、樹突細胞等扮演第一道防線的「先天性免疫細胞」,也有一種名為NLRP12的免疫檢查點,證實免疫檢查點不只是後天免疫的專利,也讓這個概念可以應用於自體免疫疾病。 紅斑性狼瘡是熟知的自體免疫疾病。陳斯婷與北榮過敏免疫風濕科及全人整合醫學科主治醫師曹彥博組成的研究團隊,首次將NLRP12免疫檢查點用於紅斑性狼瘡病患。他們觀察到68名紅斑性狼瘡病患周邊血液的免疫細胞中,NLRP12表現量明顯低於34名健康成人;在疾病活性比較高的病患,透過治療其NLRP12的表現量則會逐漸回升。 在紅斑性狼瘡動物模型中,有著NLRP12基因缺陷的小鼠,比野生型小鼠有較高的自體免疫抗體,在腎臟切片中偵測到較嚴重的發炎反應和組織破壞,顯示紅斑性狼瘡活性會因為NLRP12的缺損而有所上升,與臨床上的觀察一致。 陳斯婷表示,這是首度以NLRP12先天免疫檢查點表現量,具體定義紅斑性狼瘡患者具有發炎性體質。她說,第一型干擾素活化免疫細胞是導致紅斑性狼瘡的重要原因,研究團隊發現NLRP12表現低下會伴隨第一型干擾素高度表現,干擾素高度表現後又會調降NLRP12表現量,在病患身上形成惡性循環導致免疫恆定受到破壞,患者的免疫韌性(immunological resilience)不佳造就不穩定的發炎體質。 正在陽明交大臨床醫學所攻讀博士的曹彥博醫師也說,紅斑性狼瘡是最具多樣表現而且複雜的風濕病。從輕微的皮膚表徵到嚴重的器官衰竭都有可能,目前仍缺乏用以評估病人對於藥物治療反應的生物標誌。未來可望發展以NLRP12表現量作為病患在個人化藥物選擇。 這項研究參與的團隊包含陽明交大生命科學院分子醫學學程博士班學生曾方禹、趙之偉及國際研究生巴巴馬,並由北榮過敏免疫風濕科提供臨床檢體,病理檢驗部主治醫師葉奕成協助病理切片染色及判讀,中山醫學大學神經外科主治醫師陳斯逸協助轉錄因子預測以及多位團隊成員共同參與。 〔記者林惠琴/台北報導〕紅斑性狼瘡研究新突破!陽明交通大學與台北榮總合作發現免疫檢查點NLRP12可望成為監測病程與評估療效的新指標,甚至有助於揪出病況表面風平浪靜、實際卻蠢蠢欲動的患者,以利及時調整療程,提升疾病控制,這也是全球首度發表的新發現。
陽明交通大學臨床醫學研究所所長王錦鈿解釋,「檢查點」猶如走路到了一個檢查哨或一個關卡停下來,就像是剎車一樣。至於「免疫檢查點」就是啟動免疫反應時,可在必要時急踩剎車,以免過度作用攻擊到正常組織,進而產生自體免疫疾病。 陽明交大臨床醫學研究所副教授陳斯婷2019年發現,單核球、巨噬細胞、樹突細胞等扮演第一道防線的「先天性免疫細胞」,有一種免疫檢查點NLRP12,且進一步研究在自體免疫疾病上的應用,並鎖定紅斑性狼瘡。 北榮過敏免疫風濕科主任陳明翰表示,目前國內紅斑性狼瘡約2萬多名患者,主要影響15至35歲的年輕女性,尚無根治藥物,萬一控制不佳,自體免疫細胞攻擊脊椎會造成癱瘓,攻擊腦部會有中風、精神疾病症狀,攻擊腎臟快的話1至2年就會洗腎,比例高達5、6成,因此各界積極尋求解方。 陳斯婷與北榮過敏免疫風濕科主治醫師曹彥博組成的研究團隊,在68名紅斑性狼瘡患者的周邊血液免疫細胞發現,NLRP12表現量明顯低於34名健康成人,但經治療會逐漸回升。同時在紅斑性狼瘡動物模型中,NLRP12基因缺陷的小鼠比野生型小鼠有較高的自體免疫抗體,在腎臟切片中偵測到較嚴重的發炎反應和組織破壞,顯示紅斑性狼瘡活性會因為NLRP12的缺損而有所上升,與臨床觀察一致。 陳斯婷指出,第一型干擾素活化免疫細胞是導致紅斑性狼瘡的重要原因,研究團隊發現,NLRP12表現低下會伴隨第一型干擾素高度表現,干擾素高度表現後又會調降NLRP12表現量,在患者身上形成惡性循環,導致免疫恆定受到破壞,免疫韌性不佳,進而造就不穩定的發炎體質。 曹彥博提到,目前尚無具體判定紅斑性狼瘡穩定的指標,研究團隊也針對10名病況穩定的患者進一步分析發現,血球表現仍有分泌發炎物質,顯示表面風平浪靜,但實際處於不安狀況。不過,NLRP12的變化可望成為監測病程與評估療效的指標,有助於掌握病人更實際的狀況。 榮陽交團隊證實NLRP12可作為紅斑性狼瘡的生物標記,是全球首度新發現,此研究已刊登在今年2月的國際期刊《臨床研究雜誌》(Journal of Clinical Investigation)封面故事。 報導來源:自由健康網(連結) 議題背景:
陽明交通大學臨床醫學研究所陳斯婷教授與台北榮民總醫院過敏免疫風濕科及全人整合醫學科主治醫師曹彥博團隊,今年2月1日發表於《臨床研究雜誌》(Journal of Clinical Investigation)期刊的研究〈NLRP12 is an innate immune checkpoint for repressing IFN signatures and attenuating lupus nephritis progression〉登上期刊封面。 研究以紅斑性狼瘡的小鼠為實驗對象,發現缺少一種免疫調節相關基因NLRP12,會造成紅斑性狼瘡的小鼠腎臟發炎反應較嚴重,並進一步加重紅斑性狼瘡的疾病。研究也同時觀察到紅斑性狼瘡患者周邊血液中的NLRP12比一般人低。研究進一步運用會抑制NLRP12基因表現的蛋白酶HDAC,在細胞中找出與NLRP12有關的先天性免疫反應機制,以及一種免疫細胞激素「第一型干擾素」的關係,發現降低第一型干擾素,可以回復細胞中NLRP12的量。綜合紅斑性狼瘡病人、小鼠和細胞的結果,本研究提出的NLRP12基因有潛力可作為了解紅斑性狼瘡疾病嚴重度的生物標誌。 本研究仍有限制,紅斑性狼瘡這種自體免疫疾病的成因很多,NLRP12與第一型干擾素僅是屬於先天性免疫機制的其中一種。此外研究中用於增加NLRP12的蛋白酶HDAC也可能影響了其他基因,還有待後續釐清是否有其他影響。由於免疫抑制劑會降低病患對抗感染的能力,每個病患的狀況也不同,所以臨床上若要應用到病患身上還必須進一步的研究。 研究原文:
2023年02月12日 國立臺灣大學內科及免疫學研究所教授/國立臺灣大學醫學院附設醫院內科部 主治醫生 許秉寧 1. 這份研究的重要性為何?對紅斑性狼瘡病患有幫助嗎? 此篇陳斯婷教授發表於Journal of Clinical Investigation期刊的研究,最重要的一點是發現NLRP12 這個細胞內的一種先天免疫的感應分子,可以做為免疫反應的調節器。在紅斑性狼瘡(SLE)疾病中,免疫細胞可以藉由NLRP12來壓抑免疫反應的過度活化,因而減緩狼瘡性疾病的進展。目前紅斑性狼瘡在臨床上,尚缺乏有效的治療方法且病情難以掌控,在醫學上對於體內如何引發以及調控此疾病的機轉也缺乏明確認識。因此這項研究的發現,有助於瞭解與治療紅斑性狼瘡病患。 2. 這份研究有哪些推論的限制? 此研究主要是經由紅斑性狼瘡病患周邊血液細胞的基因表現中,發現免疫細胞內NLRP12基因表現越低,疾病程度越高;且與病患免疫細胞中表達的干擾素基因特徵(IFN signature)的高低有密切相關性,干擾素又與紅斑性狼瘡疾病程度有相關。因此研究推論NLRP12 可經由降低免疫細胞中所表達的干擾素基因特徵,抑制免疫發炎反應及疾病。此研究進一步經由動物實驗將小鼠NLRP12基因剔除後,發現引起更難控制的發炎,且小鼠出現類似狼瘡的免疫變化,以及更嚴重的腎臟發炎,應證了研究推論。 此研究的限制在於僅經由動物實驗上來應證學理,並非直接在紅斑性狼瘡病患上進行人體實驗來確認。這也是這類研究的限制,需進一步經由臨床試驗來證實。 3. 這份研究可以如何幫助一般大眾理解紅斑性狼瘡疾病與調節免疫能力之間的關係? 即使如此,此研究代表在免疫學上進一步認識紅斑性狼瘡疾病的發作機制,並找到人體內可能的重要調控分子。可能經由此研究結果,針對NLRP12以及其調控途徑,發展出有希望治療的新標靶藥物。為紅斑性狼瘡疾病的治療提供一道曙光。 2023年02月13日 國立成功大學醫學院內科學科專任教授/基礎醫學研究所兼任教授 王崇任 國立成功大學醫學院基礎醫學研究所博士生 謝雨彤 1. 這份研究的重要性為何?對紅斑性狼瘡病患有幫助嗎? 此研究深入了解一種與先天免疫反應有關的受體NLRP12,在狼瘡疾病的致病機轉所扮演之重要角色,研究發現NLRP12可做為幫助狼瘡病人的潛在臨床治療標靶。而且紅斑性狼瘡病人接受傳統皮質類固醇與免疫抑制劑治療時,較常失敗,以及容易產生如感染症的副作用,若能全盤解析此疾病機制,將可研發出有療效且低副作用的標靶藥物。 紅斑性狼瘡是一種影響各種器官的自體免疫疾病,機制是體內細胞容易產生凋亡或自噬作用,伴隨有清除死亡細胞之障礙,造成體內堆積過量死亡細胞所釋放出的細胞核內自體抗原,進而結合病人體內免疫失調所產生的自體抗體,成為免疫複合體沉積於各個器官引發病變,例如狼瘡性腎絲球炎與狼瘡性肺出血。此外細胞死亡所釋出的核酸會刺激特定的受體產生促發炎的细胞激素與第一型干擾素,也是紅斑狼瘡的致病機轉。 此研究探討的是自體免疫疾病中,與細胞受體有關的機轉,有些先天免疫力相關細胞能藉由模式辨認受體 (pattern-recognition receptor) 辨識外來的病原體相關分子、人體產生的應對危險信號有關分子。此受體大致分成兩種,而其中一種類別的受體可形成發炎體 (inflammasome) 來促進發炎性细胞激素與細胞死亡,且發炎體過度活化也是某些風濕性疾病的機制[1] 。NLRP12受體即屬於此類別,過往其他團隊研究證實NLRP12不僅有形成發炎體的能力,也會抑制病原體相關分子引發的訊號傳導途徑[2]。 2. 這份研究有哪些推論的限制? 與其它生物模式的研究相同,紅斑性狼瘡的動物實驗,包含此一研究採用的兩種狼瘡小鼠模型,研究結果若要延伸到病人並被進一步應用,特別是做為治療上的標靶,都需日後嚴謹的臨床試驗來證明可於人體應用。 3. 這份研究可以如何幫助一般大眾理解紅斑性狼瘡疾病與調節免疫能力之間的關係? 此研究發現紅斑性狼瘡病人的週邊血液中,特定種類白血球(單核球)的NLRP12表現量降低,但第一型干擾素表現量及疾病嚴重度反而升高,而剔除NLRP12基因的狼瘡小鼠則有較嚴重的狼瘡性腎絲球炎。研究綜合小鼠狼瘡腎病和病人血液的結果,推論缺少了抑制先天免疫力調控因子的狼瘡病人,可能會導致第一型干擾素過度產生,進而增強臨床紅斑性狼瘡疾病。 我們的團隊最近刊登出一篇有關紅斑性狼瘡的論文也有類似的結果,發現此類病人體內另一種抑制先天免疫力調控因子也有缺失[3]。日後可針對重要的先天免疫力負調控因子進行全面性深入研究,以期找出更多具潛力的標靶藥物來貢獻於紅斑性狼瘡的臨床治療。 2023年02月13日 國立臺灣大學藥理學科暨研究所助理教授 曾賢忠 1. 這份研究的重要性為何?對紅斑性狼瘡病患有幫助嗎? 本篇研究的重要性在於發現紅斑性狼瘡病人血中血球的NLRP12基因表達下降,並與疾病嚴重度相關,這對紅斑性狼瘡病患的病因和新藥研發,具有相當參考價值。這份研究針對NLRP12,它是主要能抑制一個發炎的主調控分子。過去的研究指出,剔除NLRP12基因會加重自體發炎疾病和自體免疫疾病,例如:多發性結節症。 紅斑性狼瘡也是一種全身性自體免疫疾病,好發於年輕女性,病因與基因、感染和內外環境有關。由於多樣性病因和全身性病灶,目前無法根治,一旦發病,僅能緩解症狀和延緩病程。病人的主要病徵之一是脾臟有些種類的免疫細胞增生和分泌,造成血中第一型干擾素(IFN-α)上升。 本研究作者進一步在病人的一種白血球(單核球)發現,第一型干擾素能抑制NLRP12基因表達,連結了因果關係。研究也在小鼠誘發紅斑性狼瘡,發現在腹腔的吞噬細胞NLRP12基因缺損會加重紅斑性狼瘡腎炎。由於吞噬細胞屬於先天性免疫細胞,NLRP12是此免疫系統很重要的抑制分子,也與紅斑性狼瘡全身性發炎息息相關。 2. 這份研究有哪些推論的限制? 由於紅斑性狼瘡為多重因子造成,先天性和後天性免疫系統均異常。NLRP12的重要角色較侷限在先天性免疫。作者證明一種酵素(組蛋白脫乙醯酶(HDAC)),能減緩第一型干擾素抑制NLRP12,因此促進NLRP12基因表現,間接提供了以NLRP12作為新藥研發的可行性。但HDAC同時也影響了很多基因,比較沒有專一性。 3. 我們應該如何理解紅斑性狼瘡疾病與調節免疫能力之間的關係? 治療紅斑性狼瘡的困難在於它是全身性發炎,而且病因複雜,目前僅能治標而未能治本,也缺乏有效且副作用少的藥物。而發炎和免疫抑制劑又會降低對抗感染的能力,在臨床上也必須拿捏。 2023年02月17日 長庚大學生物醫學研究所/林口長庚醫院腎臟科教授 楊皇煜 紅斑性狼瘡是原因尚不明確的一種自體免疫疾病,患者因免疫系統紊亂導致無法正確區別自身的器官與外在的病原,免疫系統進而攻擊自身的器官,引起皮膚紅疹、關節腫痛及腎炎等全身性症狀。 本篇研究發現紅斑性狼瘡患者周邊血液中的一種白血球(單核球)中,免疫調節相關基因NLRP12的表現量比正常成人低,可能造成紅斑性狼瘡患者血中一種免疫激素(第一型干擾素)過度生成,使得免疫系統紊亂且疾病活耀度增加。 在此篇研究之前,已有其他研究發現,大於95%患有紅斑性狼瘡的孩童及50-70%患有紅斑性狼瘡的成年人周邊血液單核球中,第一型干擾素的過度生成與紅斑性狼瘡的疾病活躍程度息息相關。 此研究中,作者群以實驗動物證實NLRP12過低會導致第一型干擾素過度生成及不受控制的發炎反應,進而導致疾病惡化。此篇研究發現NLRP12可能是造成紅斑性狼瘡免疫失調的基因之一,並在小鼠上證實,減少此基因及相關蛋白質是導致紅斑性狼瘡疾病惡化的因素之一。雖然動物實驗的結果可能與人體紅斑性狼瘡的疾病變化不完全相同,此研究的發現仍增加了我們對於紅斑性狼瘡致病機轉及病理變化的認識,並為治療紅斑性狼瘡後續研究提供可能介入的新途徑。 參考文獻 [1] 沈明忠、陳政宏、朱士傑、張德明。發炎體在風濕性疾病的角色。內科學誌2014;25(10):333-341. [2] Tuladhar S, Kanneganti TD. NLRP12 in innate immunity and inflammation. Mol Aspects Med. 2020 Dec;76:100887. doi: 10.1016/j.mam.2020.100887. Epub 2020 Aug 22. PMID: 32838963; PMCID: PMC9375713. [3] Hsieh YT, Chou YC, Kuo PY, Tsai HW, Yen YT, Shiau AL, Wang CR. Down-regulated miR-146a expression with increased neutrophil extracellular traps and apoptosis formation in autoimmune-mediated diffuse alveolar hemorrhage. J Biomed Sci 2022 Aug 26;29(1):62. doi: 10.1186/s12929-022-00849-4. 報導來源:台灣科技媒體中心(連結) 議題背景:
今(2022)年6月13日台北時間23:00,國際期刊《自然生物科技》(Nature Biotechnology)發表研究,研究透過血液的PCR定量技術,加以分析與T細胞免疫反應有關的細胞因子「CXCL10」,在血液中的濃度,可以有效反映出T細胞對新冠病毒(SARS-CoV-2)的免疫反應程度和持續時間,將有助於未來在評估疫苗追加接種的優先策略。 台灣科技媒體中心特邀專家解析此新技術平台的研究並發表看法。 研究原文:
國立陽明交通大學臨床醫學研究所副教授 陳斯婷 1. 這份研究的重要性為何?我們該怎麼看待此研究的結果? 由美國紐約西奈山伊坎醫學院(School of Medicine at Mount Sinai) 所主導的一份最新研究指出,團隊發展出一種利用血液PCR的方式,可快速且大量的分析並評估專門針對SARS-CoV-2(新冠病毒)的細胞免疫力。 自新冠肺炎疫情延燒至今,對於免疫力的理解大多數屬於「體液免疫力」,亦及抗體產生及其中和性的效價。然而適應性的免疫力,包含細胞免疫力以及體液免疫力,兩者協力方可徹底清除病原菌感染,以及提供完整的記憶型免疫力。由於體液型免疫力的分析方式較為單純,且所耗費的經費以及分析的技術門檻較低,僅使用血清及蛋白質抗原便可完成分析,因此是研究之初各單位爭相開發的分析模式。 相反的,細胞型免疫力因為牽涉複雜的T細胞作用機制、預測蛋白質抗源的專一性,以及分析儀器的高度研究門檻,眾多原因使得相關的研究進展較為緩慢。 先前2020年11月,南非的研究團隊率先發表研究,以SARS-CoV2相關蛋白質刺激受試病患的血液樣本,再以高階的細胞分析儀器(高階多色流式細胞分析儀),找出血液中針對新冠病毒的T細胞活化的標幟,並以新冠病毒檢測陽性之病患與健康的人交叉比對,確認可成功分析有SARS-CoV2專一性的活化型T細胞群[1]。 2022年6月,紐約西奈山伊坎醫學院團隊的發表文獻,主要是採用上述團隊利用血液樣本的方式分析特定T細胞活化的標幟,但是分析T細胞活化的方式改用行之有年的一種快速的定量PCR方法,合併分析共同存在血液中的另一種免疫細胞(單核球)的特定基因表現(CXCL-10), 此特定基因表現量會受到T細胞活化後產生的訊息(第二型干擾素)所調節,因此當共同存在血液中的免疫細胞接收到T細胞活化釋放出的訊息後,會讓此特定基因表達增加。因此團隊先透過分析各組別中血液的基因相關檔案,挑出這基因做為T 細胞活化的替代標幟。 這個基因標幟在免疫學中並不陌生,但是團隊從各種COVID19 病人及疫苗注射後的健康族群採樣,以上述方式分析後,得到這個具有統計意義的交集。團隊有鑒於此方法可能在專一性及敏感度稍嫌不足,因此也將測試結果與其他傳統的分析方式進行比較。 結果顯示,快速測試特定的標幟基因,與傳統方法分析T細胞的敏感度及專一性相當接近。開發本平台的重要性是,若檢測單位無法提供較高階的免疫分析平台,可望以此平台替代。若需要大規模篩檢群體的細胞免疫力狀況,也或許可在疫苗施打後,評估宿主接種疫苗產生的細胞免疫力是否能夠對抗新的變種病毒,並持續提供細胞免疫力。可望在未來的大規模感染症提供較為簡易的細胞免疫力分析平台。 2. 研究有哪些推論的限制? 儘管此平台初步成果令人滿意,研究團隊嘗試結合傳統免疫分析法及分子生物技術,將複雜的流式細胞儀分析及T細胞活化分析轉化成以單一基因表現做結,然而可能的幾個限制如下: (1) 本研究雖然使用血液檢體,但仍必須經過傳統的T細胞活化流程後,包含後續的定量PCR分析,耗時大約兩個工作天。 (2) 用極少量的血液(2 uL)且不抽取DNA,直接定量分析,在台灣的檢驗量能及學術單位並不普遍,若想開發仍必須熟練此技術的操作。 (3) 利用其中一種免疫細胞的基因表現,間接做為T細胞活化的替代性指標,若遇到T細胞活化的反應不明顯時,可能會呈現誤差,不如單純分析T細胞來得精準。 (4) 每一種蛋白質抗原由特定分子較小的胜肽所組成,會引起特定的T細胞反應,但這些胜肽片段都是經由電腦模型模擬預測並經過實際驗證後才能得知,才有助分析專一性T細胞的免疫力,而不是直接從現有資料庫就可以得到。 2022年06月13日 台灣大學醫學院醫學檢驗暨生物技術學系副教授 蘇剛毅 這篇發表在Nature子期刊:《自然生物科技》的研究,建立一套量化的「趨化激素」(chemokine):CXCL10訊息核糖核酸(mRNA)的快速檢測技術,來判定個體對於新冠病毒感染保護性的細胞免疫能力(cellular immunity),進而預測是否可能發生再感染的風險。 CXCL10是一個受到新冠病毒感染後,抗原特異性T細胞釋放「伽瑪干擾素」(IFN-g)去刺激單核細胞(monocyte)產生的一種趨化激素,可評估個體在保護性的細胞免疫能力。 本研究重要性在於,有別以往是偵測病毒相關抗原、抗體、核酸,更進一步了解個體本身對抗病毒的免疫能力,除了有助了解本身抗病毒能力與感染風險外,亦可幫助疫苗施打策略以及評估追加劑的必要性。而隨著病毒變異株陸續產生,這也有助我們了解,感染後康復或接種疫苗者,對這些變異株是否仍具抵抗力。 這篇研究結果確實可以輔助醫師、感染者甚至衛生主管單位在治療與防疫上的策略。但我們也必須要了解幾件事:
參考文獻: [1] Riou, C., Schäfer, G., du Bruyn, E., Goliath, R. T., Stek, C., Mou, H., Hung, D., Wilkinson, K. A., & Wilkinson, R. J. (2022). Rapid, simplified whole blood-based multiparameter assay to quantify and phenotype SARS-CoV-2-specific T-cells. The European respiratory journal, 59(1), 2100285. https://doi.org/10.1183/13993003.00285-2021 報導來源:台灣科技媒體中心(連結) 陳斯婷/陽明大學臨床醫學研究所副教授
2019年歲末,一個未知的病毒從中國湖北省武漢市向全世界擴散,在這個交通發達的一日地球村年代,短短幾個月的時間就造成全球大流行,癱瘓部分地區的醫療系統及金融市場,彷彿電影『全境擴散』真實上演。隨著生物醫學科技的進步,科學家也在短短幾個月的時間就解盲這一隻令人聽聞色變的RNA冠狀病毒 (SARS-CoV-2 virus)。全世界的生物醫學研究者動了起來,分別從病毒檢測、疫苗研發及抗病毒藥物老藥新用的角度,研擬攻克新型冠狀病毒疾病(COVID-19)的策略。海量的研究資訊到底帶給我們什麼啟發?為什麼有些人是無症狀感染而有些人則是輕症? 為什麼有些人感染後演變成重症? 出院後有什麼後遺症? 為什麼有些重症的病人最終不敵病魔死亡? 我試著用宿主「免疫力」與「免疫反應」的觀點回答這個問題。 面對病原菌(病毒)入侵,人體第一時間本能地啟動自身的「免疫力」。這種立刻執行的免疫反應是由宿主的「先天免疫系統」一手主導,目的在短時間內控制病原菌的數量 (infectious dose),減少致病的可能性。當宿主受到病毒感染並出現明顯症狀,則代表宿主已經無法透過自身的先天「免疫力」控制病毒量,這些在宿主體內大量複製的病毒則引起後續激烈的「免疫反應」,宿主也藉這個「免疫反應」招兵買馬招喚更多的免疫細胞前來支援清除病毒的任務。先天免疫力像是站崗的警察,能在第一時間清理門戶,至少維持較少數的有害份子以維持社會治安。新冠病毒無症狀感染者因為個體差異以及自身「免疫力」的不同,其體內造成症狀的病毒量門檻提高,儘管身體沒有不適或是僅有非常輕微的症狀,但是病毒核酸測定仍為陽性。這類型的病人如預期地在感染後的7-14天內產生抗病毒的抗體,中和病毒降低體內病毒量及病毒的感染力,這就是宿主啟動「後天免疫力」的成果。2020年4月1日,德國慕尼黑、柏林/英國劍橋團隊在醫學權威期刊「自然」提到:輕症患者在感染的前5天可在咽喉及肺部分離出活躍複製且具最高的感染力的新冠病毒,但自第9天起,儘管病患的樣本裡依然可用核酸檢測法驗出相當高量的病毒量,不過已無法成功從檢體中分離出具「感染力」的病毒。顯示宿主體內的「免疫力」已經成功控制住病毒的感染力,因此宿主體內病毒效價 (titer) 的多寡則是我們人體「免疫力」的成績單。 講完「免疫力」後再來談談「免疫反應」。身體的免疫反應是一把雙面刃,免疫細胞活化引起發炎反應的原意是清除外來病原菌,然而過度的免疫細胞活化及伴隨而來的細胞激素風暴卻是造成器官組織傷害的元兇。感染新冠病毒致重症的病人,其肺部X光及電腦斷層影像分別呈現雙肺浸潤及肺部磨砂玻璃狀,病人在發燒及呼吸困難後出現急性呼吸窘迫症狀 (ARDS),甚至需要仰賴呼吸器及高壓氧的治療。中國華中科技大學同濟醫學院法醫系教授劉良也指出:新冠肺炎死者的肺部切面呈現黏液性的分泌物,上述的種種現象說明了宿主過度的「免疫反應」主導了新冠肺炎病情的走向。雙肺混濁代表大量的免疫細胞浸潤,這些免疫細胞釋放大量且多樣的細胞激素及發炎媒介物質,包含白三烯素 (Leukotrines)造成氣管平滑肌收縮、呼吸道腫脹、微血管通透性增加造成水腫,並且刺激黏液腺 (mucus gland) 分泌大量黏液。儘管部分患者肺部未出現嚴重纖維化現象,但是肺部組織嚴重的發炎反應及大量的黏液導致病人呼吸受阻。重症病人如果無法挺過細胞激素風暴對肺部造成的傷害,病程至後期,患者無法靠不見起色的「免疫力」消除病毒,且已消耗所有的體力,最終因為呼吸衰竭而死亡。足見過度的「免疫反應」不但無法幫助病人恢復健康,反而成為共犯拖垮了病人的肺部功能。此外影像學檢查發現,部分重症病人肺部呈現不同程度的纖維化現象,這些疤痕組織影響肺部氣體交換能力,肺功能逐漸惡化,呼吸困難,最終留下感染新冠肺炎的後遺症。目前醫界正積極了解造成肺部纖維化的原因。儘管目前新冠肺炎造成的肺部纖維化原因不明,目前公認嚴重的發炎反應是扮演誘發肺部間質纖維化重要的角色,且發炎反應正是宿主「免疫反應」的一環。 近期的醫學研究已使用氫氯奎寧 (Hydroxychloroquine)作為新冠肺炎病患的支持性療法。氫氯奎寧表現亮眼,多數病患肺部發炎反應的症狀緩解,顯示這個一直以來用在調節自體免疫疾病患者其免疫反應的老藥物有機會做為緩解新冠肺炎症狀的藥物。另外細胞激素風暴所造的成肺部細胞受損,未來也可能使用自體免疫疾病藥物如介白素一號受體拮抗劑:阿那白滯素(anakinra) 及介白素六號單源抗體藥物:安挺樂(tocilizumab) 來中和體內因高量細胞激素造成的過度發炎反應;這也是目前美國FDA授權阿那白滯素及安挺樂在新冠病毒疾病用藥的第三期臨床試驗重點藥物之一。 過度的「免疫反應」不等於強健的「免疫力」。從新冠肺炎的重症患者解讀重症及死亡的關鍵不外乎年齡、抽菸、多重疾病及慢性疾病患者。這四類型的共同特徵就是「免疫力」普遍低下,且潛在的發炎體質較易造成後續過度的發炎反應,這是一種訓練式 (trained innate immunity) 免疫反應呈現的結果,罹患新冠肺炎恐是最後一根稻草。新冠肺炎雖然已經呈現流感化現象,但是它絕對不是一般的流感病毒。對於免疫力低下的病人,這個病毒凡走過必留下痕跡,而且是用自己的失控的「免疫反應」狠狠的教訓自己。你我能不謹慎面對嗎? 本文發表於蘋果日報(連結) |